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  • 人類阻擊艾滋病病毒勝算幾何

    科技日報 2018年10月09日 09:32

      全球首個、國產長效抗艾新藥正式上市

      人類阻擊艾滋病病毒勝算幾何

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    實習生 何彩儷 本報記者 張 曄

      多個國家正與之洽談合作,多家醫院爭開第一張處方,新藥剛上市即供不應求……一款國產新藥竟也享受到了進口神藥的待遇!

      前沿生物藥業(南京)股份有限公司近日宣布,其研發的全球首個長效HIV-1融合抑制劑——艾博韋泰(艾可寧)正式上市。這款研發周期長達十六年的創新藥物,為何引起醫學界高度關注?科學家明明知道艾滋病病毒(HIV)是如何攻擊人體免疫系統,為何各類藥物對它還是久攻不下?人類到何時才能真正降服艾滋病?

      擁有“高智商”,讓免疫軍團淪陷

      HIV可能是目前人類發現的最聰明的病毒。

      人體內有一套強大的免疫系統,外界的細菌、病毒想要進入人體興風作浪,都會受到免疫系統的迎頭痛擊。免疫系統由免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質組成,僅免疫細胞就多達十余種,細菌、病毒想要戰勝免疫系統絕非輕而易舉的事。

      但是,HIV卻想了一個辦法,不攻擊人體組織,也不直接致人生病或死亡,而是攻擊免疫細胞,致人體免疫系統失去抵抗力,從而導致各種疾病及癌癥在人體內生存,最終發展為艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合征)。

      HIV十分微小,一個針尖上居然能容納約16000個病毒顆粒。雖然身形小巧,但是它構造卻很復雜,渾身布滿幾十上百個小鉚釘般的GP120蛋白和GP41蛋白樹突,看起來像個攻擊力十足的“刺球”。

      當HIV借助人的未保護性行為,或者通過受污染的注射器進行靜脈注射等途徑進入人體后,主要攻擊的目標是輔助性T淋巴細胞。

      T細胞很少給普通病毒攻城略地的機會,然而,每個HIV外的GP120上面都布滿了糖分子,即便是專門負責識別外來信息的免疫細胞,看到包裹著糖分子的物質也會將其誤認為人體正常細胞,使HIV逃避開免疫系統的清除。作為免疫細胞家族中的頭號“殺手”,CD4+T細胞擁有可以結合識別抗原蛋白的大將CD4蛋白,HIV正是利用了CD4蛋白,將其膜表面的GP120與其結合作為病毒感染細胞的入港口。兩個蛋白結合后,GP120就“原形畢露”了。

      HIV利用“糖衣炮彈”陰謀得逞后,打開了進入T細胞的缺口。HIV的“主帥”——遺傳物質(RNA)終于登場了。HIV中的RNA經過“逆轉錄”變為病毒DNA,并輸入到免疫細胞的DNA中,使其變為HIV的“制造工廠”,從這里源源不斷地向外輸出新復制出來的HIV。

      距離1981年第一次發現HIV已經37年了。截至2017年底,全球共有3670萬人感染艾滋病。每年全球新增艾滋病感染者100萬—200萬,僅在中國每年新增感染者就有13.4萬,防治形勢十分嚴峻。

      “雞尾酒療法”,最大限度減少耐藥性

      三十多年來,人類在與HIV的攻防戰中,從恐慌到鎮定,從束手無策到逐漸占據上風,完全歸功于一代又一代各類抗艾新藥。

      “目前,全球已上市的抗艾滋病藥物共32個,分為六大類,包括核苷類逆轉錄酶抑制劑、非核苷類逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑、輔助受體拮抗劑和整合酶抑制劑等。”前沿生物董事長、首席科學家謝東博士告訴科技日報記者。

      上世紀90年代,在歷經十幾年的研究后,科學家發現了抗逆轉錄病毒療法,從那時候起,艾滋病的確診就從死亡宣判轉變為了藥物可控慢性病。艾滋病死亡人數大幅下降。

      抗逆轉錄病毒療法俗稱“雞尾酒療法”,它通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯合使用來治療艾滋病,聯用幾種不同作用機制的藥物可以減少病毒的“漏網率”,能夠最大限度地減少單一用藥的耐藥性。

      “雞尾酒療法”雖然能夠清除人體循環系統中的病毒,但對生產新病毒的被感染免疫細胞束手無策。同時,由于其RNA逆轉錄為DNA的時候缺乏“糾錯”的機制,極易“變異”,所以HIV會產生耐藥性。

      而被人類寄予厚望的疫苗,大多數以失敗告終。究其原因,一是HIV攻擊了人體免疫系統,保護性免疫反應難以達到全效;二是無法清除被感染細胞;三是HIV極易變異,防不勝防。

      “近兩年抗體藥不斷取得突破,比如3BNC117和VRC01抗體的發現,在科學界引起了廣泛關注。”謝東說,科學家發現在紐約有位感染5年的拉丁裔艾滋病患者,他體內的病毒被自身的免疫系統很好地控制住了。科學家將他體內B細胞中產生抗體的基因進行了克隆,并在其中發現了以3BNC117為主的幾個強效抗體。

      實驗證明,3BNC117不僅能夠像普通艾滋病藥物一樣,阻斷病毒的感染過程,它還能引起新的免疫應答,使人體產生更多抗體來應對病毒和被感染的細胞,使患者接受治療后體內的病毒不會在短時間反彈。

      作為目前國際上療效最好、臨床進展最快的廣譜中和HIV抗體之一,3BNC117有望顛覆以往單純靠抗病毒藥物治療艾滋病的傳統療法,有望讓人類在與HIV的抗爭中再拔一城。

      抗艾小目標有望實現,數月內不用藥

      今年5月,由謝東、王昌進、陸榮健等海歸博士組成的團隊經過16年艱苦研發的艾可寧,正式獲得上市批文,抗艾新藥終于與患者見面。這是中國原創的一類長效抗艾新藥,也是目前國際上活性最強的廣譜抗艾滋病新藥之一。

      謝東介紹說,艾可寧是一種人類免疫缺陷病毒(HIV-1)融合抑制劑,以GP41為靶點,“它像門栓一樣,牢牢鎖住HIV表面膜蛋白與T細胞間的通道,抑制HIV在人體內的復制和傳播。”

      目前,全球有2000萬感染者接受藥物治療,有耐藥基因突變的大約有300萬人,這是全球防治艾滋病的重大隱患。

      “在醫療水平發達的地區,累積會有10%-15%的艾滋病患者出現耐藥,而在醫療水平欠發達地區比如非洲,可能高達50%。”謝東介紹說,從藥物靶點上看,艾可寧針對的是HIV某蛋白的一個全新區域,機理上可有效抑制絕大多數HIV,包括耐藥病毒。

      一周只需打針一次!對于每天都需要定時服藥的患者而言,艾可寧不僅保護了隱私,還使得醫從性大大降低。它是如何實現長效的呢?人體血液白蛋白的半衰期是2—3周,新藥與白蛋白結合,可以把藥物半衰期從兩小時延長到12天。

      除此以外,安全性高、副作用小也有別于傳統抗艾藥物。艾可寧是多肽類藥物,分子量4666,是其他口服藥的10倍。多肽在人體內將會代謝為氨基酸,不會攻擊人體細胞,安全性高。

      艾滋病一直是國際上重大公共衛生領域的難題,國際社會付出了巨大的努力,可是至今仍然無法研究出預防和根治艾滋病的有效藥物。

      “人類最終會戰勝HIV,在短期內我希望實現一個小目標,就是‘無藥控制’。”謝東透露,去年前沿生物與美國洛克菲勒大學完成授權許可交易,獲得廣譜中和HIV抗體3BNC117的全球許可,即將展開臨床試驗,將來有望與艾可寧雙璧合一,聯合用于HIV感染和艾滋病的治療及預防,“將有可能讓患者兩周或一個月用一次藥,連續用藥一定時間后在體內產生抗體,從而在接下來的數月內不再用藥,達到無藥控制的小目標”。

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